ارتباط پروتئین مغز راههای تازه ای برای درمان اسکیزوفرنی ارائه می دهد

پژوهشگران یک تعامل بین دو پروتئین مغزی، MAP6 و Kv3.1، که بر حرکت، اضطراب و حافظه در موش‌ها تأثیر می‌گذارند، کشف کرده‌اند.

ارتباط بین این پروتئین ها برای حفظ این عملکردها حیاتی است. هنگامی که این ارتباط مختل شود، میتواند منجر به بیش فعالی، کاهش خطر اجتناب و مشکلات حافظه شود – علائمی که در اسکیزوفرنی نیز وجود دارد.

محققان معتقدند درک این تعامل می تواند راه های جدیدی برای درمان اسکیزوفرنی ارائه دهد.

 اطلاعات کلیدی:

• این مطالعه اولین مطالعه‌ای است که نشان می‌دهد پروتئین‌های MAP6 و Kv3.1 در شرایط عادی با هم ارتباط دارند و بر رفتار موش‌ها تأثیر می‌گذارند.
• اختلال در این تعامل منجر به علائم رفتاری اغلب با اسکیزوفرنی، مانند بیش فعالی و مشکلات حافظه شد.
• مطالعات قبلی این پروتئین‌ها را به‌عنوان ژن‌های خطر اسکیزوفرنی بر اساس اختلال عملکردی که در بافت مغز مشاهده می‌شود، شناسایی کردند.

منبع: دانشگاه ایالتی اوهایو

به گفته محققان، کشف تعامل فیزیکی بین دو پروتئین در سلول‌های مغزی که در موش‌ها برای کنترل حرکت، اضطراب و حافظه قابل ردیابی است، می‌تواند روزی در را برای توسعه استراتژی‌های جدید درمان اسکیزوفرنی باز کند.

آنها دریافتند وقتی این ارتباط آنطور که باید اتفاق نیفتد، رفتار می تواند تأثیر منفی بگذارد. در موش ها، اختلال در توانایی پروتئین ها در تعامل، بیش فعالی را افزایش می دهد. اجتناب از خطر را کاهش می دهد و حافظه را مختل می کند. اگرچه هذیانها و توهمات از علائم بارز اسکیزوفرنی هستند، اما این بیماری علائم دیگری از جمله مشکلات حرکتی و حافظه را نیز در برمیگیرد.

چن گو، استادیار شیمی بیولوژیکی و فارماکولوژی در کالج پزشکی دانشگاه ایالتی اوهایو، می‌گوید: «این دو پروتئین ظاهراً ربطی به هم ندارند. و مطالعه ما پیوندی بین آنها ارائه کرده است که قبلاً شناسایی نشده بود».

گو گفت: “بیش از 100 ژن وجود دارد که بعنوان ژنهای خطر اسکیزوفرنی شناسایی شدند، اما ما هنوز مکانیسمهای واقعی پشت این خطرات را نمیدانیم.” ما امیدواریم که درک بهتر مکانیسم بتواند در درازمدت به  یک کشف درمان جدید که میتواند برای بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی مفید باشد، کمک کند.

این مطالعه اخیرا در مجله روانپزشکی مولکولی منتشر شد.

مطالعات پس از مرگ قبلی، ژن های خطر اسکیزوفرنی را بر اساس علائم اختلال عملکرد پروتئین در بافت مغز شناسایی کرده اند. از جمله پروتئین‌های موجود در این مطالعه: MAP6، که در حمایت از اسکلت سلولی نورون یا به طور خاص، میکروتوبول‌ها نقش دارد. و Kv3.1 که به کنترل حداکثر فرکانس سیگنال‌دهی الکتریکی توسط نورون‌ها کمک می‌کند.

آزمایشگاه گو سال‌ها Kv3.1 را مورد مطالعه قرار گرفت و اغلب با موش‌های تغییر یافته ژنتیکی فاقد ژن کار می‌کند. هنگامی که تیم شروع به کاوش در ارتباط بین Kv3.1 و MAP6 کرد، اولین نویسنده مطالعه، دی ما، دانشجوی فارغ التحصیل در آزمایشگاه، متوجه شد که موش هایی که فاقد ژن هر دو پروتئین بودند، تغییرات رفتاری مشابهی را تجربه کردند.

گو گفت: «به این ترتیب ما شروع به بررسی جزئیات بیشتر رابطه آنها کردیم.

در این مطالعه، ما و همکاران در آزمایشگاه نگاهی دقیق‌تر به نحوه ارتباط پروتئین‌ها با رفتار و اختلال در توانایی آنها برای اتصال به یکدیگر در مناطق خاصی از مغز در موش‌ها داشتند. هیپوکامپ، که یادگیری و حافظه را کنترل می‌کند، و آمیگدال نزدیک، جایی که احساسات پردازش می شوند.

محققان دریافتند که اختلال در اتصال پروتئینها در آمیگدال منجر به کاهش اجتناب از خطر میشود که در موشها بعنوان عدم ترس از ارتفاع نشان داده شد. مسدود کردن اتصال پروتئین ها در هیپوکامپ منجر به بیش فعالی و کاهش تشخیص یک شی آشنا میشود.

اگرچه برخی از تغییرات رفتاری در این آزمایش‌ها با فهرست طولانی‌تری از تغییرات مشاهده شده در موش‌هایی که بطور کامل فاقد یک یا هر دو ژن بودند، متفاوت بود. این اطلاعات بینش‌های مهمی را در مورد مکان‌هایی که فعل و انفعالات پروتئین‌ها یا فقدان آن‌ها قوی‌ترین اثر را بر رفتار دارند، ارائه کرد.

گو گفت: “عملکردهای فیزیولوژیکی مختلفی که ما روزانه درگیر آن هستیم، توسط مناطق مختلف مغز کنترل می شود.” این پیشرفتی است که توسط مطالعه ما ارائه شد، زیرا قبلاً فقط می‌دانستیم موش‌های ناک اوت جهانی این تغییرات رفتاری را دارند. ما واقعاً نمی‌دانستیم کدام ناحیه مغز مسئول آنهاست.»

گام بعدی در آزمایشگاه گو، بررسی هر گونه ارتباط بین رفتار اجتماعی در موش ها و عملکرد این پروتئین ها در قشر جلوی مغز است. منطقه ای از مغز که برای تصمیم گیری و برنامه ریزی مهم است.

در یکسری از آزمایش‌های بیوشیمی و زیست‌شناسی سلولی، محققان همچنین تعیین کردند که پروتئین‌ها چگونه بهم متصل می‌شوند و چگونه این ارتباط بر موقعیت آنها در داخل نورون‌ها تأثیر می‌گذارد. نتایج نشان داد که MAP6 کانال Kv3.1 را در نوع خاصی از نورون‌های داخلی تثبیت می‌کند، جایی که باین سلول‌ها کمک می‌کند سیگنال‌های مغزی را یکنواخت نگه دارند. از طرف دیگر، کاهش ژن MAP6 به طور چشمگیری سطح Kv3.1 را در آن نورون‌های داخلی کاهش داد.

یافته‌های ترکیبی نشان می‌دهد که وقتی پروتئین‌ها به درستی متصل نمی‌شوند، Kv3.1 کافی برای حفظ عملکرد کنترل سیگنال بین نورون‌ها وجود ندارد، که منجر به عدم تعادل مهار و تحریک عصبی در مناطق آسیب‌دیده مغز و رفتارهای منفی مرتبط می‌شود. علائم. این نوع از نورون‌ها که قادر به تولید تکانه‌های عصبی در فرکانس‌های بالا هستند، یک هدف کلیدی درمانی برای اسکیزوفرنی هستند.

گو گفت: “مطالعه ما بیشتر ارتباطی بین اختلال عملکرد MAP6 و اختلال عملکرد سیگنال بین نورون فراهم می کند و اکنون می دانیم که دو پروتئین وجود دارد که با هم تعامل دارند و یکی می تواند دیگری را تغییر دهد.” “این مسیرهای بالقوه جدیدی را برای استراتژی های درمانی باز می کند.”

نویسندگان دیگر شامل چائو سان، راهول مان، تیانکی گو، جاشوا بری، توماس مگلیری و هوزی لی از ایالت اوهایو و کریستف باسک و آنی آندریو از موسسه علوم اعصاب گرنوبل در فرانسه هستند.

خلاصه

تعامل اسکلت سلولی-غشاء حفظ شده در نورون‌های سریع‌السیر، حرکت، احساسات و حافظه را کنترل می‌کند.

اعتقاد بر این است که پاتوژنز (بیماری زایی) اسکیزوفرنی شامل اختلالات ترکیبی بسیاری از پروتئین‌ها از جمله پروتئین 6 مرتبط با میکروتوبول (MAP6) و کانال K+ (Kv) با ولتاژ دردار Kv3.1 است، اما رابطه و عملکرد آنها در تنظیم رفتار اغلب شناخته شده نیست.

در اینجا ما گزارش می‌دهیم که MAP6 کانال‌های Kv3.1 را در نورون‌های گاباارژیک با پاروالبومین مثبت (PV+ ) تثبیت می‌کند و رفتار را تنظیم می‌کند.

موش های MAP6-/- و Kv3.1-/- بیش فعالی و کاهش اجتناب مشابهی را نشان می دهند. پروتئین‌های آنها در نورون‌های PV+ و حذف MAP6 سطح پروتئین Kv3.1 را کاهش می‌دهد.

ما بیشتر نشان می‌دهیم که دو ماژول اتصال میکروتوبول MAP6 به دامنه تترامریزاسیون Kv3.1 با میل ترکیبی بالا متصل می‌شوند. و سطح کانال را در سومای عصبی و آکسون حفظ می‌کنند. حذف MAP6 توسط AAV-shRNA در آمیگدال یا هیپوکامپ، بترتیب از طریق افزایش فعالیت نورون برون‌افکن، اجتناب را کاهش می‌دهد یا باعث بیش‌فعالی و نقص حافظه تشخیص می‌شود.

در نهایت، از بین بردن Kv3.1 یا برهم زدن اتصال MAP6-Kv3.1 در این نواحی مغز باعث کاهش اجتناب و بیش فعالی میشود که مطابق با اثرات ناک داون MAP6 است.

بنابراین، برهم زدن این تعامل حفظ شده اسکلت سلولی-غشاء در نورون های سریع اسپک باعث درجات مختلفی از آسیب پذیری عملکردی در مدارهای عصبی مختلف میشود.